星和書店／臨床精神薬理 17巻12号抄録本文

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■展望
●治療抵抗性統合失調症の治療戦略と病態研究――真の治療抵抗性統合失調症と見かけ上の治療抵抗性統合失調症――
橋本亮太　　安田由華　　山森英長　　藤本美智子　　武田雅俊
　治療抵抗性統合失調症は，「複数の抗精神病薬」を「十分な量」「十分期間」服用しても「改善が認められない」統合失調症患者を指す。この概念が臨床的な意義を持ったのは，治療抵抗性統合失調症にclozapineが有効であることが発見されたことによる。精神疾患では，客観的に治療薬を決定できる方法論がないことから，精神科医療におけるパラダイムシフトといっても過言ではないと考えられる。一方，治療抵抗性統合失調症ではないが，臨床的に十分な改善が認められない「見かけ上の治療抵抗性統合失調症患者」が存在する。本稿では，この「見かけ上の治療抵抗性統合失調症」について，その特徴や対応法について記載し，患者やその家族だけでなく，医師に対する疾患教育が大きな役割を果たすことを述べた。さらに，clozapine抵抗性統合失調症や抗精神病薬による改善が十分に期待できない認知機能障害については，今後の研究が待たれる分野であり，これらを克服するための方法論と今後の展望についても述べた。本特集により，治療抵抗性統合失調症に対する関心が高まり，患者がよりよい治療を受けられるようになることを切に願う。
Key words : schizophrenia, treatment-resistant schizophrenia, clozapine, fake treatment-resistant schizophrenia

■特集　治療抵抗性統合失調症への挑戦
●抗精神病薬のリバウンドと過感受性精神病
菊山裕貴　　金沢徹文　　太田宗寛　　樽谷精一郎　　丸山惣一郎　　井手健太郎　　岡村武彦　　米田　博
　統合失調症治療において，ある抗精神病薬が奏効しない際に効果不十分と判断し，スイッチングをし続けることがある。しかし，スイッチングすれば前治療薬のリバウンドの症状が出現し，スイッチングの失敗のために症状が不安定であっても，現在服用している薬剤の効果不十分と誤解されることが多いのではないか。リバウンドの機序は遅発性ジスキネジアと同様に抗精神病薬により神経伝達物質受容体が拮抗され，代償的にシナプス後の受容体数が増加し，過感受性を獲得することに起因する。過感受性精神病の機序も遅発性ジスキネジアと同じであり，治療抵抗性統合失調症の原因が抗精神病薬のリバウンドあるいは過感受性精神病によるならば，遅発性ジスキネジアの治療に準じた薬物選択を行うことが望ましい。必ずしもclozapineでなくても，抗精神病薬を減量するあるいは他のルースバインディングな抗精神病薬への変更でも奏効するのではないだろうか。
Key words : refractory schizophrenia, antipsychotic rebound, supersensitivity psychosis, tardive dyskinesia, antipsychotic switching

●ドパミンD2受容体過感受性からみた治療抵抗性統合失調症の理解と治療戦略
金原信久　　木村　大　　山中浩嗣　　渡邉博幸　　伊豫雅臣
　治療抵抗性統合失調症の基準を満たす患者において，いくつかの経過や病型があると推定され，ドパミン過感受性精神病（DSP）はその中でも代表的なタイプあるいは症候と考えられる。その背景には疾患の病態として推定されるドパミンD2受容体の過感受性現象に重畳する，抗精神病薬治療による同受容体のアップレギュレーションが関与している。離脱精神病による病状の不安定化や遅発性ジスキネジアによる錐体外路症状の難治化は，実臨床において症状制御に難渋することが多い。現在のところclozapineによる治療以外でこれらの状態にアプローチする方法として，1）病期全体を通しての錐体外路症状の回避，2）非定型抗精神病薬持効性注射剤の使用などが挙げられる。薬剤性DSP形成の予防は治療の初期段階から極めて重要な観点であり，また治療抵抗性統合失調症患者において過去の経過から，DSPの有無を再検討する必要もある。このような取り組みによって患者の長期予後に大きな影響を与え得る。
Key words : clozapine, dopamine supersensitivity, schizophrenia, tardive dyskinesia, treatment-resistant

●グルタミン酸仮説における治療抵抗性と今後の展望
上里彰仁　　山本直樹　　西川　徹
　NMDA型グルタミン酸受容体機能を促進するような薬剤は，統合失調症の治療抵抗性症状に対する新規治療戦略となると考えられている。NMDA受容体のグリシン結合部位に直接的・間接的に作用する薬剤は，既存の抗精神病薬の増強療法として使用した複数の臨床研究により陰性症状や認知機能障害の改善が報告され，メタ解析でも有効性が示されている。ただし，これらの薬剤はclozapineの増強療法としてはほとんど無効であるとされ，clozapineがグルタミン酸神経伝達系に作用していることや，治療抵抗性症状がグルタミン酸神経伝達系に関連している可能性が示唆される。一方で弱いNMDA受容体阻害作用を持つmemantineの併用が増強効果を示すように，異なる作用機序を持つグルタミン酸神経伝達系作用薬の組み合わせや新たな作用機序の解明が，治療抵抗性症状に対する新規の治療戦略になる可能性がある。
Key words : schizophrenia, glutamate, treatment-resistant, clozapine, glycine

●カルボニルストレスからみた治療抵抗性統合失調症の理解と今後の展開
宮下光弘　　新井　誠　　市川智恵　　鳥海和也　　小堀晶子　　天野直二　　糸川昌成
　我々は，統合失調症の異種性の問題を克服するために，稀ではあるが効果の大きい遺伝子変異が発症に深く関与すると推察される統合失調症の一群を精査し，新たな病態仮説の確立を試みた。その結果，カルボニルストレスの亢進が一部の統合失調症の病態に関与する可能性を明らかにし，さらに新たなコホートで調査した結果，一定の割合でカルボニルストレスが亢進していることを再確認した。また，カルボニルストレス亢進を呈する統合失調症の臨床特徴はKaneらが定義する治療抵抗性統合失調症に類似していることも明らかにした。本稿では，カルボニルストレスを消去するピリドキサミン（ビタミンB6）が治療抵抗性統合失調症の治療薬となる可能性について述べた。
Key words : treatment-resistant schizophrenia, carbonyl stress, pentosidine, vitamin B6

●治療抵抗性統合失調症に対する抑肝散の有効性
宮岡　剛
　統合失調症は精神疾患の中でも最も主要な疾患の1つである。現在，統合失調症の治療は抗精神病薬による薬物療法が主流である。しかし，抗精神病薬による治療にもかかわらず，病状が改善しない難治性や予後不良の治療抵抗性統合失調症の患者が約20〜25％程度存在する。今後，新たな発想からの治療開発や治療戦略の必要性が指摘されている。抑肝散は今や広く精神神経領域において用いられている。我々は治療抵抗性統合失調症への有用性をオープン試験で報告した。さらに，全国多施設共同の二重盲検ランダム化群間試験を実施し，抑肝散の効果の特徴について明らかにした。本稿ではこれらの臨床研究成果を示し，治療抵抗性統合失調症に対する抑肝散の有用性について述べる。その作用機序についても考察したい。
Key words : yokukansan, treatment-resistant schizophrenia, randomized multi-center double-blind placebo-controlled study, adjunctive treatment, efficacy and safety

●バイオマーカー探索による治療抵抗性統合失調症へのアプローチ
沼田周助　　木下　誠　　大森哲郎
　Clozapineは錐体外路症状を発現しないだけでなく，治療抵抗性統合失調症に対して有効性が証明されている唯一の薬物であるが，無顆粒球症という重篤な副作用のリスクを持つ薬物でもある。第2世代抗精神病薬は無顆粒球症のないclozapineを目指したが，錐体外路症状が少ないという特徴は再現できても，治療抵抗性症例への有効性という点では，なおclozapineに及ばない。現在までの多くの研究にもかかわらず，その特異な臨床特徴と関連する薬理学的性質は明らかとは言えない。また，ベネフィットも大きいがリスクも大きいという薬物であるだけに，臨床効果や副作用発現を予測する生物学的指標の確立は待望される。本稿では，これまでのclozapineの治療効果予測因子について検討した論文を紹介するとともに，我々の教室で行っているDNAメチル化修飾に注目したclozapineの治療予測バイオマーカーの検討について述べる。
Key words : clozapine, schizophrenia, DNA methylation, clinical response, biomarker

●治療抵抗性統合失調症と脳画像
木戸幹雄　　高柳陽一郎　　高橋　努　　鈴木道雄
　脳画像研究の進展により，統合失調症における軽度の脳灰白質体積減少などの脳形態の特徴が次第に明らかになりつつある。しかし脳形態変化と臨床的特徴との関連については未だ不明な点が多い。治療抵抗性統合失調症（treatment-resistant schizophrenia: TRS）は統合失調症の3割程度を占めるとされ，臨床的重要性にもかかわらず，その難治化の機序はほとんどわかっていない。一方，TRSでは治療反応性の患者と比較して脳形態変化の程度がより強いとの報告があり，また統合失調症の病初期における横断的・縦断的な脳形態所見が治療反応性や転帰と関連する可能性が示唆される。本稿ではTRSを対象とした脳画像研究の結果や統合失調症における治療反応性と脳画像所見との関連などを紹介し，脳画像の臨床応用に向けた課題などにも言及したい。
Key words : treatment-resistant schizophrenia, deficit schizophrenia, magnetic resonance imaging, treatment response, outcome

●動物モデルを用いた治療抵抗性統合失調症への挑戦
山田清文
　統合失調症（SZ）は思春期以降に発症する重篤な精神疾患である。その病因は不明であるが，多くの発症脆弱性遺伝子が同定されている。さらに環境要因として妊娠中の母親のウイルス感染，出産時の合併症，乳幼児期の髄膜炎などが示唆されている。現在，SZの薬物治療にはドパミンD2受容体遮断作用を有する定型抗精神病薬の他，非定型抗精神病薬が広く用いられている。しかし，薬物療法には限界があり，患者の治療満足度も低く，SZはいわゆるアンメッド・メディカル・ニーズの高い疾患である。今後は，陰性症状や認知障害に高い有効性を示し，患者の社会復帰を可能とするような抗精神病薬の開発が期待される。本稿では，新しい抗精神病薬の開発に貢献できる可能性を秘めたSZ病態モデル動物（polyI：Cモデル，SZ遺伝子変異モデルおよびヒト型CNVモデル）について概説する。
Key words : animal model, schizophrenia, IFITM3, copy number variation, neurodevelopment

●精神疾患とエピジェネティクス――治療薬の作用機序の観点から
村田　唯　　文東美紀　　笠井清登　　岩本和也
　統合失調症や双極性障害はエピジェネティックな変化と関連があることが示唆されている。エピジェネティックな状態は，遺伝的な特徴を保ちながらも環境要因の影響を受けて変動し，遺伝子発現を調節し細胞機能を決定付ける重要な機構である。近年，精神疾患治療薬がエピジェネティックな状態に影響を与えることが知られており，薬理学的メカニズムに関する新たな知見が報告されている。
Key words : epigenetics, DNA methylation, histone modification, antipsychotic drug

■原著論文
●抗てんかん薬単剤療法下の部分てんかん患者に対するlevetiracetamの付加投与――実臨床下における有効性と安全性の検討――
山内俊雄　　兼本浩祐　　川合謙介　　石田重信　　山田真由美　　徳増孝樹　　白井大和　　山村佳代
　単剤の抗てんかん薬（AED）で発作消失に至らない部分てんかん患者に対する25週間のlevetiracetam（LEV）付加投与の効果を実臨床下で検討した。有効性指標の全般改善度有効率（著明改善と改善）は81.52％（172/211例）で，評価期間4週間での50％レスポンダーレートと発作消失率は，それぞれ81.68％（165/202例）と70.79％（143/202例）であった。副作用発現率は15.20％（38/250例，53件）で，発現率1％以上の副作用は傾眠（19件）と頭痛（3件）であった。重篤な副作用は溺死1例を含む5例（7件）で生じ，2例は軽快・回復した。LEV服用継続率は92.28％であった。患者集団の特性や評価方法がLEVの高い有効性に影響した可能性があるが，AED単剤で完全な発作抑制が得られない部分てんかん患者へのLEV付加投与は発作消失を達成する有用な選択肢の1つとなることが示唆された。
Key words : levetiracetam, antiepileptic drug, partial seizure, adjunctive therapy, seizure freedom