星和書店／臨床精神薬理 18巻12号抄録本文

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■展望
●統合失調症の認知機能障害の診断と治療をめぐる課題と展望
池澤　聰
　統合失調症の認知機能障害は，就労，対人関係，日常生活などの社会的機能に影響を及ぼす基本症状の1つである。これまでに認知機能障害の改善を目指して，薬物療法，認知機能リハビリテーション，ニューロモデュレーションなど様々な介入が試みられた。しかし，その改善効果の大きさは，統合失調症の認知機能障害を回復させるには十分とは言えない。認知機能の改善を通して，社会的機能の改善にまでその効果を般化させるには，社会認知機能や内発的動機づけなども治療ターゲットとするなど，より包括的なリハビリテーションを提供することが望ましい。認知機能を増強しうる介入法については臨床実践から基礎研究まで幅広く行われている。これらの取り組みに携わる研究者や臨床家が集い，意見交換することで，患者のリカバリー獲得の一助となることが期待される。
Key words : cognitive function, functional capacity, real world functioning, intrinsic motivation, social cognition

■特集　統合失調症の認知機能障害に対する治療戦略最前線
●統合失調症の認知機能障害とその臨床的問題点
兼田康宏
　認知機能とは情報を取り込んで，照合・処理・判断し，表出する過程である。統合失調症においては，記憶障害･集中力低下をはじめとする認知機能障害が認められる。統合失調症の呈する諸症状の中で認知機能障害が，機能的アウトカムを決定する重要な因子であると考えられている。認知機能評価尺度として代表的なものに，MATRICS Consensus Cognitive Battery（MCCB）や統合失調症認知機能簡易評価尺度（BACS）などがある。臨床試験に際しては，認知機能評価者の認証，認知機能評価を行う時間帯，試験のデザイン，被験者の条件などが大切なポイントとなる。認知機能障害に対しては，薬物療法による効果は限定的であり，心理社会的介入も効果が期待されている。
Key words : cognitive function, functional outcome, assessment, schizophrenia

●統合失調症の認知機能障害の神経科学基盤
藤野陽生　　安田由華　　山森英長　　藤本美智子　　大井一高　　福永雅喜　　武田雅俊　　橋本亮太
　本稿では脳形態画像や脳機能画像といった脳神経画像研究，脳波や眼球運動などの神経生理学的研究，全ゲノム関連解析を含む遺伝子研究などを中心に，それぞれの領域で統合失調症患者において見出されている異常と認知機能，認知機能障害との関連について概観した。統合失調症における認知機能との関連についてはこれまでの研究で報告されているが，認知機能障害についての神経科学基盤はまだ十分に明らかになっていない。さらに，これまでは現在の認知機能が健常者の水準からどの程度低下しているかを評価していることが多かったが，認知機能障害を適切に評価するためには，個人内の変化としてとらえる必要があることについて述べ，病前の推定知能と現在の知能の差を認知機能障害の指標として用いる試みを紹介した。認知機能障害の神経科学基盤を解明するためには，認知機能障害を適切に評価することができる方法の確立も重要な課題である。
Key words : schizophrenia, cognitive dysfunction, neuroimaging, neurophysiology, genetics

●統合失調症の認知機能評価バッテリー：研究・開発および日常診療への応用
Lin Crystal　　住吉太幹
　統合失調症患者では，記憶，実行（遂行）機能，語流暢性，注意，処理速度などを測定する神経心理学的検査（プライマリ測度）の成績が，健常者と比べ1〜2標準偏差ほど低下する。このように定義される統合失調症の認知機能障害（cognitive impairment in schizophrenia：CIS）は，就労や日常生活技能などの社会機能的転帰と関連する。そのため，CISは臨床研究の対象としてのみならず，日常診療の質の向上という観点からも重視されてきている。例えば，CISを治療ターゲットとした創薬の臨床開発には，MATRICSコンセンサス認知機能バッテリーなどの国際標準とされる評価尺度の使用が求められる。本稿ではそのような目的で利用される主要な認知機能評価バッテリーを概観する。また，それに伴い注目されつつある日常生活技能の評価尺度（コ・プライマリ測度）や，社会機能的転帰の評価法もいくつか紹介する。これら機能的転帰の各階層（プライマリ測度 - コ・プライマリ測度 - 社会機能）を治療目標として包括的に捉える介入が，患者の予後向上につながると期待される。
Key words : cognition, neuropsychological tests, cognitive test battery, co-primary measures, schizophrenia

●統合失調症患者における抗精神病薬の認知機能改善効果
堀　輝　　吉村玲児　　香月あすか　　阿竹聖和
　統合失調症の認知機能障害は，病態の中核症状であると考えられ，長期予後や機能的転帰などとの関連が繰り返し報告されている。そのため認知機能障害を治療標的とした創薬が期待されている。非定型抗精神病薬はその薬理学的な観点から認知機能改善効果を有することが推察され，動物実験では様々なメカニズムの報告がなされているが，臨床研究では一定した見解は得られていない。特に定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬との比較試験では，その差異はごくわずかで，特に慢性期の統合失調症患者に対しては，差があるとはいいがたい。また，定型抗精神病薬の用量が低用量であれば非定型抗精神病薬との差異は見いだせない。しかし，非定型抗精神病薬は初発患者や発症後早期の患者に対する認知機能障害に対しては有効であり，その中にも著効例があることが推察される。本稿では抗精神病薬の認知機能改善効果について薬理学的観点や定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬の差異，病期による違いやその経過に対する影響についてまとめた。
Key words : schizophrenia, cognitive function, atypical antipsychotics, typical antipsychotics

●統合失調症の認知機能障害に対する治療薬開発の現状と課題
橋本謙二
　統合失調症の認知機能障害はこの疾患の中核的症状であると考えられており，近年，認知機能障害に対する関心が高くなっている。本総説では，統合失調症の認知機能障害の治療薬として期待されている薬剤の開発状況と課題について述べる。特に，統合失調症患者の聴覚誘発電位P50の異常との関連が指摘されているα7ニコチン受容体アゴニスト（DMXB-A, tropisetron, encenicline, TC-5619），グリシントランスポーターの阻害薬（sarcosine, bitopertin），ヒスタミンH3受容体拮抗薬（ABT-288, GSK239512），新規抗精神病薬（brexpiprazole）について，最新の研究成果を考察する。さらに，認知機能障害は統合失調症の発症前に観察されることから，抗酸化作用を有するブロッコリースプラウトによる統合失調症予防の可能性について考察する。
Key words : α7 nicotinic receptor, glycine transporter, histamine H3 receptor, sulforaphane

●抗精神病薬の用量と認知機能
竹内啓善
　抗ドパミン作用および抗コリン作用を有する抗精神病薬は，認知的副作用を惹起しうる。一定数の横断的研究および複数のメタ解析で，抗精神病薬の用量または血中濃度と認知機能の間には負の関連があることが示されている。また，2つの小規模なオープンラベル無作為化比較試験で，抗精神病薬の減量により認知機能の改善が認められている。今後さらなる検証が不可欠であるが，抗精神病薬は用量依存性に認知的副作用を惹起し，これは抗精神病薬の減量により改善する可能性がある。よって，特に症状が安定した統合失調症の維持期においては，必要最小用量の抗精神病薬による治療が理想的である。
Key words : antipsychotics, cognitive function, cognitive side effects, dose, schizophrenia

●抗精神病薬に併用する向精神薬による認知機能障害とその改善戦略
宮本聖也　　荻野　信　　三宅誕実
　統合失調症の認知機能障害は，陰性症状とともに患者の機能的転帰に大きく影響するunmet medical needsの1つであり，治療上の重要な標的となっている。現在までの研究の結果，抗精神病薬の認知機能障害に対する改善効果には限界があることが判明した。そこで米国を中心に認知機能増強薬を開発するプロジェクトが企画され，多数の薬剤が開発され臨床試験が実施されてきた。しかし現時点で承認に至った薬剤はない。一方，本邦では統合失調症患者に対して従来から抗精神病薬の多剤処方の頻度が高く，抗パーキンソン薬，ベンゾジアゼピン系抗不安薬・睡眠薬や気分安定薬などの併用率も高いことが報告されている。これらの向精神薬の中には，認知機能に悪影響を及ぼすものがあり，患者の生活の質と機能の低下をさらに助長する可能性がある。本稿では，抗精神病薬に併用投与された向精神薬による薬剤誘発性の認知機能障害について概説し，それに対する改善戦略に関する研究を紹介したい。
Key words : cognitive impairment associated with schizophrenia, schizophrenia, psychotropic drugs, anticholinergic drugs, benzodiazepines

●統合失調症に対する認知機能リハビリテーション──その実際と有効性──
岩田和彦
　統合失調症の最終的な治療目標はリカバリーであり，それは精神症状の寛解と社会機能の改善を含む指標であるため，達成には薬物療法と心理社会的治療の両方が必要である。社会機能の改善に認知機能が強く影響していることが明らかになるにつれ，認知機能リハビリテーションの重要性が注目されはじめている。認知機能リハビリテーションとは，記憶や注意などの要素的な認知機能の形式に焦点をあて，それを直接改善させたり，代償するスキルの獲得を目的としたプログラムの総称であり，認知機能改善に関するメタ解析では，概ね0.4〜0.5のエフェクトサイズであることが報告されている。本論では認知機能リハビリテーションの研究成果を敷衍しつつ，筆者らが行ったコンピュータソフトを用いた認知機能リハビリテーションの実際について解説し，最後に認知機能リハビリテーションの視点から薬物療法に求められるいくつかのポイントについて考察した。
Key words : schizophrenia, cognition, cognitive rehabilitation, cognitive remediation, recovery

■特集　抗てんかん薬──単剤療法の意味と実際
●抗てんかん薬による治療は，単剤療法か，多剤療法か？
山内俊雄
　てんかんの薬物療法が始まったのは，20世紀に入ってphenobarbitalやphenytoinが使用できるようになってからである。しかし，初期には抗てんかん薬の併用療法が多く，多剤併用が主流であった。その後，多剤併用による副作用が指摘されるとともに，抗てんかん薬の血中濃度が測定できるようになったことと，発作型の診断ならびにその発作型に適した抗てんかん薬の使用が可能となり，適薬の選定，血中濃度による適量の判断が可能となり，てんかんの薬物療法は一段と進歩した。そのような流れの中で，抗てんかん薬の単剤療法が推奨されたが，単剤療法で発作抑制が困難な場合もあり，その際には付加投与もやむを得ないことも少なくない。てんかんの薬物治療を進めるにあたり，単剤治療の選択と限界，付加薬剤の選択と症例に見合った薬物選択が大切である。
Key words : antiepileptic drug, monotherapy, polytherapy, efficacy, adversive effect

●Lamotrigineとlevetiracetamの基礎
川村哲朗
　てんかんの薬物療法の目標は患者のQOLを向上させることである。新規抗てんかん薬lamotrigine（LTG）とlevetiracetam（LEV）のてんかん発作抑制効果は同程度であり，従来の薬剤と比べても優位性が認められないことから，患者のQOLに影響を及ぼす副作用に留意して使用することが重要である。主要作用機序はLTGが電位依存性Na＋チャネルの阻害，LEVがシナプス小胞蛋白2Aへの結合である。LTGは主に肝でグルクロン酸転移酵素により代謝され，薬物相互作用を起こしやすい。またLTGの血漿中濃度は妊娠中や出産後に大きく変化するので注意が必要である。LEVは肝代謝されず，薬物相互作用を起こしにくいが，クリアランスが腎機能の影響を受けやすい。LTGとLEVでは忍容性において有意差は認められていないが，LTGによる皮疹，LEVによる精神症状には注意すべきである。催奇形性に関しては，LTGとLEVの単剤療法において差はないと考えられている。
Key words : lamotrigine, levetiracetam, mechanisms of action, pharmacokinetics, drug interactions

●Levetiracetamの単剤療法
茂木太一　　小笠原久美子　　兼子　直
　新たにてんかんと診断され，抗てんかん薬の単剤療法を受けた患者の約60％が2剤目までの抗てんかん薬治療で発作が抑制されることから，てんかんの薬物治療では単剤治療が推奨されている。Levetiracetam（LEV）は，2015年2月20日付で，てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対して併用療法とともに単剤療法も可能となった。LEVは，神経終末のシナプス小胞たん白2A（SV2A）に結合し抗てんかん作用を示すユニークな作用機序を有すること，作用発現が速やかで広い発作型に対して有効であること，さらに薬物動態学的な相互作用が少ないことなどの特徴を持つ薬剤である。国内外のデータから，LEVはこれまでの抗てんかん薬と比較し効果は劣らず，副作用による中断率が少なく，特に認知機能に悪影響を及ぼす可能性が少ないというメリットを持つ。使用にあたっては，特に攻撃性や自殺念慮などの精神症状に注意することが肝要である。
Key words : levetiracetam, monotherapy, antiepileptic drug, partial seizure, behavioral side effects

●Lamotrigineの単剤療法
栗田紹子　　久住一郎
　Lamotrigine（LTG）は部分発作から全般発作まで広い治療スペクトラムを持つ抗てんかん薬である。2014年8月に成人てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む），強直間代発作に対して単剤療法の適応が追加承認された。海外ではすでにLTG単剤療法の知見が蓄積されており，従来の第一選択薬との比較検討が行われている。部分発作ではcarbamazepine，全般発作ではvalproateと比較して，有効性では上回ることはないが，忍容性に優れ服薬継続率が高く，総合的にバランスの良い薬剤といえる。また，妊娠症例ではLTGは特に低用量で催奇形性が少なく安全に使用できるために推奨される。認知機能低下が少なく，精神症状の改善効果も期待でき，高齢者にも安全に使用できる。投与初期には重篤な皮疹に注意して漸増法を守りながら使用する必要がある。
Key words : lamotrigine, epilepsy, monotherapy, pregnancy

■原著論文
●Quetiapine第Ⅱ相試験：既存の抗うつ薬で効果不十分な大うつ病性障害患者を対象としたプラセボ対照二重盲検群間比較試験
村崎光邦　　石郷岡　純　　木下利彦　　竹内応拡　　東谷智恵理　　島内順一郎
　Quetiapineは，大うつ病に対する効果が示唆され，米国・欧州においてはquetiapine 徐放化製剤（quetiapine-XR）が，大うつ病性障害患者に対する抗うつ薬との併用療法として承認されている。本邦でも，抗うつ薬効果不十分例に対する増強療法として抗うつ薬併用下でのquetiapine-XRの有効性および安全性を検討するため，既存の抗うつ薬2剤以上で効果不十分な大うつ病性障害患者172例を対象として，プラセボ対照二重盲検群間比較による第Ⅱ相試験を実施した。使用中の抗うつ薬に併用して，quetiapine-XR　50mg/日，150mg/日，300mg/日を6週間経口投与した。その結果，有効性の主要評価項目であるMADRS合計スコアのベースラインからの変化量において，quetiapine-XR各群はいずれもプラセボ群と比べて差はなかった。副次評価項目（MADRS，HAM-D17，CGI-Iなど）においても，quetiapine-XR各群はプラセボ群と差はなかった。発現率の高かった有害事象は傾眠，口渇，鼻咽頭炎であり，いずれも軽度で忍容性は既知の範囲内であった。
Key words : quetiapine, major depressive disorder, augmentation, phaseⅡtrial, Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)

■総説
●新規抗うつ薬venlafaxineの薬理学的特徴と期待される臨床効果
井上　猛
　世界的に標準薬として用いられている抗うつ薬の中に，日本では未承認の抗うつ薬が複数存在する。1993年に世界初のSNRIとして臨床に導入されたvenlafaxineは，2015年6月現在90以上の国と地域で承認されているが，日本では上市前である。SNRIは，従来の三環系・四環系抗うつ薬とは異なる薬理学的特性を有しており，三環系・四環系抗うつ薬よりも安全性に優れているといわれている。日本ではSNRIとしてmilnacipranやduloxetineが既に承認されているが，venlafaxineはmilnacipranやduloxetineとも異なる薬理学的特徴を有する。Venlafaxineはin vitroでは他のSNRIに比べてノルアドレナリンよりもセロトニンに対する効果が強い特徴を有するが，in vivoでは両モノアミンに同程度に作用する可能性も指摘されており，結論はまだ得られていない。Venlafaxineの臨床導入により，近い将来，日本でもうつ病に対する治療の選択肢がさらに広がることを期待したい。
Key words : venlafaxine, SNRI, depression, antidepressant, anxiety